Ближе к лечению аутизма: ученые LIFT обнаружили потенциальные мишени для терапии

Ученые из научного центра LIFT и Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) выяснили, что сниженная способность к обучению у мышей с аутистичным поведением вызвана не одной, а целым комплексом причин: от асимметрии структур мозга и нарушения тока спинномозговой жидкости до сбоя в «созревании» одного из ключевых белков нервной системы. Полученные данные потенциально позволят разработать препараты для лечения расстройств аутистического спектра у людей.

У людей с расстройствами аутистического спектра трудности с обучением и памятью не менее серьезны, чем проблемы с коммуникацией. Однако их биологическая основа до сих пор во многом неизвестна. Для поиска причин ученые проводят лабораторные исследования на мышах, плохо проявляющих себя в социальном взаимодействии.

В этом исследовании ученые оценили когнитивные способности мышей с аутизмом и связали их с молекулярными и анатомическими изменениями в головном мозге. Исследователи использовали мышей линии BTBR — одну из самых удачных моделей аутизма. У таких животных в ДНК нет какой-то конкретной мутации, но их поведение и особенности строения мозга напоминают человеческое заболевание. Мышей с аутизмом авторы сравнили со здоровыми грызунами.

Александр Ромащенко, старший научный сотрудник группы «Микрофабрикация для систем доставки лекарств и стимуляции клеток» LIFT, рассказал об особенностях мышей линии BTBR:

«Интересной и недооцененной особенностью мышиной линии BTBR, часто используемой для моделирования расстройств аутистического спектра (РАС), являются не только аномалии в строении коры или гиппокампа, но и сужение желудочков мозга. Хотя общий объем мозга при этом не меняется, такие изменения указывают на серьезный сбой в динамике спинномозговой жидкости. А ведь именно это критически важно для выведения токсичных метаболитов и когнитивного здоровья. Ухудшение тока ликвора напрямую связано с ослаблением памяти, речи и даже ускоренным развитием нейродегенеративных процессов. Таким образом, BTBR дает редкую возможность изучать аутизм через призму нарушений ликвородинамики, а не только нейронных связей».

Как проходило исследование?

Животных поместили перед панелью с двумя отверстиями. В первый день мышь должна была просунуть нос в отверстие, обозначенное горящей лампочкой, чтобы получить сладкую гранулу в качестве награды, и таким образом понять связь между светом в отверстии и угощением. На второй день необходимо было просунуть нос в два подсвечивающихся отверстия в определенном порядке, то есть запомнить последовательность из двух действий. На третий день отверстия не подсвечивались, и мышь должна была сама вспомнить правильную последовательность действий, чтобы получить награду.

Мыши с моделью аутизма справились с первым заданием, но не смогли выучить последовательность и извлечь ее из памяти. Такие животные на второй день смогли получить примерно в десять раз меньше гранул, чем здоровые грызуны, и почти не добивались их на третий. Это подтвердило, что дело было не в мотивации мышей, а в неспособности гибко перестраивать поведение.

Затем с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и анализа тканей авторы обнаружили значительное число аномалий в головном мозге животных с моделью аутизма. Во-первых, гиппокамп — часть мозга, отвечающая за память, — у таких мышей оказался не только изменен в объеме, но и асимметричен: его правая часть, критически важная для обучения, была уменьшена. Кроме того, плотность нейронов в гиппокампе была примерно в три раза ниже, чем у здоровых животных.

Во-вторых, у мышей с аутизмом оказались «схлопнуты» желудочки мозга, что указывало на проблемы с циркуляцией спинномозговой жидкости: ее продукция и отток были замедлены. При плохом оттоке мозг хуже очищается от отходов жизнедеятельности клеток. Этот механизм известен при нейродегенеративных заболеваниях, однако авторы впервые детально описали его применительно к модели аутизма.

Также ученые показали, что у животных с аутизмом нарушено созревание ключевого белка развития нейронов — BDNF. Количество его предшественника, который способствует ослаблению связей между нервными клетками, было в 1,5–2 выше, чем у здоровых мышей. При этом уровни «полезной» зрелой формы белка не увеличивались.

Александр Ромащенко, старший научный сотрудник группы «Микрофабрикация для систем доставки лекарств и стимуляции клеток»:

«Наш вклад в это исследование заключался в измерении внутричерепного давления — для этого мы разработали собственную оригинальную методику. Параллельно мы с помощью диффузионной МРТ составили карту путей оттока спинномозговой жидкости. Выяснилось, что у мышей BTBR отток через решетчатую кость существенно снижен по сравнению с контрольной линией животных, а вот отток вдоль спинного мозга остался неизменным. То есть проблема не повсеместная, а локальная».

Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.